阿茲海默症診斷分期與治療的最新進展 --- 治療篇

今年（2023）的7月6日美國的食藥署（FDA）正式通過了衛采（Eisai）/百健（Biogen）合作開發的阿茲海默症藥物LEQEMBITM (lecanemab-irmb)。 這是一種人類免疫球蛋白（IgG1）的單株抗體可針對可溶性以及不可溶性的類澱粉蛋白作用，清除堆積在阿茲海默症病人大腦內的類澱粉蛋白和斑塊。這是人類發現阿茲海默症（1906年）118年來第一個有效的可以改變病程的藥物（disease-modifying drug），是用在輕度認知障礙還有輕度失智症的病人身上。

lecanemab清除類澱粉斑塊的能力非常優異，類澱粉正子射出斷層影像（amyloid PET）的堆積程度，在使用3個月以後治療組跟對照組之間已經有顯著差異。在使用一年半（18個月）後可以減緩27%的臨床惡化的程度（以臨床失智症量表的分項總分CDR-SB的平均值代表整體認知與生活功能），在使用一年半後可以減緩認知功能退化26%（以阿茲海默症評估量表-認知14題ADAS-Cog14為評估工具），更可貴的在使用一年半後日常生活功能的退化可以延緩37%（以阿茲海默症合作研究的輕度認知障礙日常生活功能量表ADCS MCI- ADL為評估工具）。

以外推法估算（CDR-SB斜率分析），治療組在25.5個月的時候才到達對照組18個月的整體認知與生活功能的程度，也就是可以延緩疾病惡化達7.5個月。

在副作用方面，最常見的是在點滴注射灌流的時候的反應（治療組26.5%，對照組7.4%），雖然發生率很高，但是絕大多數（96%）是屬於比較輕的（屬第一、二級）反應，而且多數（75%）是發生在第一次注射時。其實移除類澱粉蛋白堆積的藥物有一個共同的副作用就是會產生類澱粉蛋白相關的影像異常（ARIA）。ARIA最常見的是暫時性的局部腦水腫、有時伴有腦實質內或腦表面的微小出血點。雖然ARIA常常沒有症狀，但是可以發生的症狀包括頭痛、意志混亂、頭暈、視覺改變還有噁心。ARIA還是會有一些罕見的嚴重腦水腫，會危及生命並合併癲癇發作和其他嚴重的神經學症狀。這一類的治療有可能會產生大腦出血，而導致死亡。 美國食藥署在藥品仿單有加入有關於ARIA的所謂黑框警示，用以提醒開方醫師、病人、照護者有關於上述的風險。

另外還有兩類病人使用這個藥有較高的風險，第一類，就是載脂蛋白對偶基因ε4型（ApoE ε4）同型合子的攜帶者（就是帶兩個ε4，ApoE ε4/ε4），這種人發生ARIA的機率比較大而且嚴重度比較高。因此在使用前建議先檢驗載脂蛋白對偶基因的狀態。再者就是使用抗凝血藥物的人接受lecanemab治療會比對照組的人有較高大腦出血的次數。因此針對使用抗凝血藥物或具腦出血風險因子者要特別謹慎。

在今年7月荷蘭阿姆斯特丹舉辦的阿茲海默症協會的國際會議（AAIC）中，lecanemab 的最大競爭對手，就是禮來（Eli Lilly）藥廠的donanemab。禮來發表了它的三期臨床試驗的研究資料顯示：與安慰劑相比臨床惡化的程度（CDR-SB）減緩了36%，整體來說也是可以延緩退化到7.5個月。疾病進展到下一個階段的風險下降了39%，看來效果比lecanemab 還好，尤其是在輕度認知障礙組46%（CDR-SB）、中低Tau 濃度組、75歲以下受試者45%（CDR-SB）。而且對認知功能延緩退化的效果隨著時間越來越好，與對照組的差異隨著24週、52週、76週越來越大。而且還有一個很大的優勢，禮來認為類澱粉蛋白的斑塊清除乾淨以後，就沒需要再使用donanemab (平均用47週即可達標)。停藥以後退化的速度還是比對照組的慢，不過類澱粉蛋白再堆積，是不是需要再治療，這一方面需要一段時間的追蹤觀察才能下結論。另外一個好處是lecanemab 是兩週治療一次，donanemab 是一個月一次方便許多。

對donanemab 相對較不利的是ARIA比lecanemab 高。donanemab 整體ARIA很高（治療組36.8% 對照組 14.9%），所有大小出血的比例也不低（治療組31.4% 對照組 13.6%），腦水腫的部分（治療組24% 對照組 2%）也是。而且有3例治療相關的死亡個案，在對照組也有一名。禮來已經在第二季完成跟FDA提出申請，希望年底獲得通過。

台灣可以得到這些先進治療的時程，即使自費使用大概都要再晚個一兩年以上，因為目前在美國的定價都很高昂，據說lecanemab 估計是2萬5美金一年。所以對健保財務的衝擊也是開放給一般患者使用前的一個重要考量。